RAOS: Pametni lijek protiv raka – dvaput pametan

Ako bismo htjeli najkraće reći što treba očekivati od lijeka (bilo kojeg), onda bi to bilo da što bolje djeluje protiv uzročnika bolesti, a što manje protiv bilo čega drugog. Pozitivna i negativna djelovanja lijekova međusobno su povezana, jer što su blaže nuspojave, ili – češći slučaj – što one pri višim dozama nastupaju, djelovanje lijeka će biti jače jer će se on, logično, moći davati u većim dozama, a to znači da će biti djelotvorniji. Još je bolje ako lijek djeluje samo u onom dijelu tijela, u bolesnom organu ili tkivu, kojemu je namijenjen. Lijek bi trebao biti neaktivan sve dok ne stigne tamo gdje treba. Riječ je, da se poslužim popularnim nazivom, o „pametnom“ (smart) lijeku.

I evo još jednog takvog. Njega su priredili i ispitali kineski znanstvenici te svoje rezultate objavili u časopisu Matter pod naslovom „Engineering a theranostic platform for synergistic hypoxia-responsive photodynamic therapy and chemotherapy“. Što možemo uočiti u tom dugom naslovu (pre)punom stručnih riječi? Očito je riječ o sinergističkom (synergistic) učinku fotodinamske terapije (photodynamic therapy) i kemoterapije (chemotherapy), a sve opet u vezi s hipoksijom, dakle nedostatkom kisika u tkivu.

Da bismo razmrsili gordijski čvor naslova, trebamo poći od kemije. O kakvoj se to „teranostičkoj platformi“ (terapijskoj i dijagnostičkoj) radi?

Riječ je o kemijskom spoju podugog imena koje se krati s DHQ-Cl-Azo. Zbog obilja naizmjeničnih (konjugiranih) jednostrukih i dvostrukih veza, i još nekih strukturnih karakteristika u objašnjenje kojih ne bih ulazio, DHQ-Cl-Azo apsorbira blisko infracrveno zračenje (NIR) frekvencije 660 nm. No to nije sve: NIR aktivira molekulu DHQ-Cl-Azo te ona pobuđuje molekule kisika, O₂, prevodeći ih iz spinskog stanja ³O₂ u stanje ¹O₂. Te molekule potom, razumije se, razaraju tkivo. Koje tkivo?

Tkivo koje je osvjetljeno infracrvenim zračenjem LED diode, tumorsko tkivo.

To bi bilo prvo, fotodinamsko djelovanje, fotodinamska terapija (PDT). A drugo djelovanje?

Do drugog djelovanja dolazi tek kada DHQ-Cl-Azo uđe dublje u tumorsko tkivo. U tom tkivu ima malo kisika, ono se nalazi u stanju hipoksije. Fotodinamski lijek više ne može djelovati jer, rekli smo, za njegovo je djelovanje potreban kisik. No u takvim, hipoksičnim tkivima djeluje azoreduktaza, enzim koji cijepa azdinu vezu -N=N-, ili točnije, reducira je u amin, -NH₂. Rezultat enzimskog djelovanja je cijepanje molekule na dva dijela, na molekulu DHQ-Cl i molekulu Azo (Drug). To je kemoterapeutik, derivat dušičnog iperita, CH₃CH₂N(CH₂CH₂Cl)₂. Drug uništava tumor iznutra kao što ga DHQ-Cl-Azo uništava izvana. No ni ono što je preostalo od početne molekule, a to je DHQ-Cl, nije beskorisno.

Molekula DHQ-Cl, za razliku od DHQ-Cl-Azo, fluorescira pa se po tome može dijagnosticirati (drugi dio pridjeva teranostičan!) gdje se nalazi tumor. Pokusi na kulturi neosvjetljenih stanica tumora jetre 4T1 su pokazali da drugi dio terapije djeluje: stanicama koje su rasle na zraku (21 % kisika) DHQ-Cl-Azo nije naštetio, za razliku od stanica koje su rasle u hipoksičnoj atmosferi sa samo 1 % O₂. Da su u igri oba mehanizma, pokazao je pokus u kojem su stanice izlagali različitim koncentracijama (0, 2, 4, 6, 8 i 10 μmol/L) novoga lijeka: više koncentracije imale su veći učinak i to posebice kada su stanice bile osam minuta izložene infracrvenom zračenju. A što su pokazali pokusi na životinjama?

Sedam dana nakon što su miševima injektirane tumorske stanice 4T1, počelo ih se liječiti novim lijekom. Mjerenja veličine tumora jasno su pokazala: dok je kod neliječenih životinja (control) tumor rastao sve dok 20. dana nije narastao na volumen od 1500 mm³, kod životinja propisno liječenh DHQ-Cl-Azo i zračenjem, veličina tumora čak se malo smanjila. Liječenje upotrebom samo kemoterapijskog lijeka (drug) ili  DHQ-Cl-Azo bez osvjetljavanja također je vodilo do usporavanja rasta tumora, no ipak ne toliko kao pri punoj terapiji, a to znači  davanjem DHQ-Cl-Azo uz upotrebu infracrvenog zračenja.

Sve to budi nadu u konačnu pobjedu nad rakom, bolešću koja (u svim oblicima) svake godine u svijetu uzrokuje smrt 10 milijuna ljudi. I još više: umjesto Azo na molekulu DHQ-Cl mogle bi se vezati i druge molekule, ne nužno one koje djeluju protiv raka.