ZNANSTVENICI su u časopisu Cell objavili istraživanje koje je otkrilo dosad nepoznati mehanizam deaktiviranja gena koji sprječavaju razvoj tumora.
Otkriće ovog mehanizma omogućuje razumijevanje povezanosti rizika za razvoj raka s nezdravom prehranom ili neliječenim metaboličkim stanjima kao što je dijabetes.
U novoj studiji znanstvenici iz Singapura i Velike Britanije koristili su mišje modele, ljudsko tkivo, organoide ljudskih dojki i stanice uzgojene u laboratoriju. Istraživanje je pokazalo da promjene u metaboliranju glukoze mogu potaknuti razvoj tumora tako što privremeno deaktiviraju gen BRCA2 koji ljudski organizam štiti od tumora.
Što su BRCA1 i BRCA2?
BRCA1 i BRCA2 su ljudski geni povezani s nasljednim oblicima raka dojke i jajnika.
BRCA1 kodira protein koji pomaže u sprječavanju brze podjele i rasta stanica na nekontroliran način. BRCA2 kodira protein koji je uključen u popravak oštećene DNA.
Svatko ima dvije kopije tih gena, jednu naslijeđenu od majke, a drugu od oca. Ako osoba naslijedi mutirani BRCA1 ili BRCA2 od jednog roditelja, još uvijek će imati normalnu kopiju od drugog roditelja.
Prema uvriježenom razumijevanju, rak se javlja kada se dogodi mutacija druge normalne kopije gena, nakon čega osoba više nema gen BRCA1 ili BRCA2 koji ispravno radi. Međutim, nova studija otkrila je da taj uvjet ne mora biti ispunjen, o čemu će kasnije biti riječi.
Oko 3% karcinoma dojke i 10% karcinoma jajnika posljedica su nasljednih mutacija u genima BRCA1 i BRCA2.
Osobama s takvim mutacijama savjetuje se da razmotre preventivne mjere kako bi smanjile rizik od raka dojke, jajnika i drugih karcinoma, poput češćih pregleda, mamografija i sl.
Primjerice, poznato je da se slavna glumica Angelina Jolie odlučila podvrgnuti obostranoj mastektomiji nakon što je saznala da nosi nasljednu mutaciju gena BRCA1, koja je uzrokovala preranu smrt njezine majke.
Rezultati podižu svijest o važnosti prehrane i kontrole težine
Prvi autor nove studije, farmakolog Li Ren Kong sa Znanstvenog instituta za rak u Singapuru rekao je da njihova otkrića podižu svijest o utjecaju prehrane i kontrole tjelesne težine u upravljanju rizicima od raka.
“Studiju smo pokrenuli s ciljem da shvatimo koji čimbenici povećavaju rizik u obiteljima podložnima raku, no završili smo s otkrivanjem mehanizma koji povezuje ključni put potrošnje energije s razvojem raka”, rekao je Li Ren Kong.
Promjena paradigme
Kako smo ranije u tekstu natuknuli, novo otkriće dovelo je u pitanje teoriju o genima koji štite od raka, koja je poznata kao Knudsonova paradigma o “dva udarca”.
Prema toj paradigmi, koja je prvi put predložena 1971. godine, obje kopije tumor-supresorskog gena moraju biti trajno inaktivirane da bi se pojavio rak.
Međutim, neka novija istraživanja pokazala su da je mutacija u jednom od dva gena BRCA2 u stanici povezana s raznim vrstama raka. Naime, pokazalo se da su stanice s tom mutacijom osjetljivije na stresove, kao što je izloženost toksinima iz okoliša i vlastitih stanica poput formaldehida ili acetaldehida koji mogu smanjiti razine proteina BRCA2, što, pak, dovodi do funkcionalnih problema.
“Još uvijek nije sasvim jasno kako takvi okolišni čimbenici povećavaju rizik od raka, no važno je razumjeti vezu ako želimo poduzeti preventivne mjere koje nam pomažu da dulje ostanemo zdravi”, rekao je onkolog Ashok Venkitaraman iz Cancer Science Institutea u Singapuru.
Kako je otkriven novi mehanizam?
U novoj studiji znanstvenici su prvo istražili ljude koji su naslijedili jednu neispravnu kopiju BRCA2. Otkrili su da su stanice tih ljudi osjetljivije na metilglioksal (MGO), koji nastaje kada stanice stvaraju energiju iz glukoze u procesu glikolize.
Glikoliza stvara više od 90 posto MGO-a u stanicama, koji par enzima održava na minimalnim razinama. U slučaju da im to ne uspijeva, visoke razine MGO-a mogu dovesti do stvaranja štetnih spojeva koji oštećuju DNA i proteine. U stanjima kao što je dijabetes, u kojima su razine MGO-a povišene zbog visokog šećera u krvi, ti štetni spojevi pridonose komplikacijama bolesti.
Znanstvenici su otkrili da MGO može privremeno onemogućiti funkcije proteina BRCA2, što dovodi do mutacija povezanih s razvojem raka. Ovaj učinak može se vidjeti u nekancerogenim stanicama i uzorcima tkiva dobivenih od pacijenata, u nekim slučajevima raka dojke kod ljudi i kod mišjih modela za rak gušterače.
Budući da gen BRCA2 nije trajno inaktiviran (već samo protein), funkcionalni oblici proteina koji se proizvode mogu se kasnije vratiti na normalne razine. No stanice koje su iznova i iznova izložene MGO-u mogu nastaviti nakupljati mutacije, koje u konačnici uzrokuju rak.
Ovakvi nalazi sugeriraju da promjene u metabolizmu glukoze mogu poremetiti funkciju BRCA2 preko MGO-a, čime će pridonijeti razvoju raka.
Treba još studija, no mehanizam je logičan
Budući da je studija provedena u laboratoriju na životinjskim modelima, na malim uzorcima ljudskog tkiva i organoidima, trebat će provesti dodatne studije u kojima bi se koristila veća klinička istraživanja i brojniji životinjski modeli kako bi se istražile moguće veze između prehrambenih čimbenika, dijabetesa i drugih metaboličkih poremećaja.
No budući da MGO može privremeno blokirati sposobnost proteina BRCA2 da popravlja DNA, logično je očekivati da bi loša prehrana ili nekontrolirani dijabetes mogli pridonijeti većem riziku od raka tijekom vremena, čak i kod ljudi s dvije funkcionalne kopije gena BRCA2. Ovi nalazi mogu biti korisni za razvoj strategija za prevenciju ili rano otkrivanje raka.
“Metilglioksal se može lako otkriti krvnim testom za HbA1C, koji bi se mogao koristiti kao marker za potencijalni rizik kojemu smo izloženi”, rekao je Venkitaraman.
“Nadalje, visoke razine metilglioksala obično se mogu kontrolirati lijekovima i dobrom prehranom, što otvara mogućnost za proaktivne mjere protiv početka razvoja raka”, dodao je.
Nije sve samo u genima
Voditelj laboratorija za tumore u Splitu Janoš Terzić kaže kako ovo otkriće još jednom pokazuje da nije sve samo u genima.
“Iako redovito pričamo o genima koji uzrokuju rak, a i mi sami smo pronašli gen povezan s rakom jetre (doi: 10.1038/ng.3103), proteini su ti čije funkcioniranje sprječava ili potiče razvoj raka”, kaže Terzić.
“Ovo je jedno od otkrića koja pokazuju da naša sudbina nije zapečaćena u genima. To jest, mijenjajući naše ponašanje zdravom prehranom, tjelovježbom i sl., u većini slučajeva možemo zaobići rizike koje smo naslijedili. No točno je i obrnuto, odnosno rizike kojima nismo genetski skloni možemo pokrenuti rizičnim ponašanjem. Čuvajte zdravlje jer nemamo rezervno kada nam se ovo pokvari”, poručio je Terzić.