Uspješni primjeri liječenja metastatskog mucinoznog adenokarcinoma s koštanim lezijama

Metastaze mucinoznog adenokarcinoma u kostima iznimno su rijetke i obično predviđaju lošu prognozujournals.lww.comwjso.biomedcentral.com. Ipak, dokumentirani su rijetki slučajevi potpunih remisija čak i kod uznapredovalog stadija s koštanim lezijama. Ovaj izvještaj prikazuje takve primjere, obuhvaćajući konvencionalne terapije (kirurgija, kemoterapija, zračenje), eksperimentalne pristupe (imunoterapije, ciljane terapije, klinička ispitivanja) te alternativne/integrativne metode. Svaki navedeni slučaj potkrijepljen je znanstvenom publikacijom ili vjerodostojnim svjedočanstvom pacijenta. Na kraju je priložena tablica s ključnim podacima o svakom slučaju (terapija, izvor, ishod i trajanje remisije).

Uvod

Mucinozni adenokarcinom je podtip adenokarcinoma karakteriziran produkcijom sluzi, a može se pojaviti u npr. kolorektalnom karcinomu (čini ~10% slučajeva)journals.lww.com, ali i u plućima, dojci, apendiksu i drugim organima. Metastaze u kostima kod kolorektalnog karcinoma relativno su neuobičajene, zabilježene u ~5–11% slučajeva metastatske bolestijournals.lww.com. Izolirane koštane metastaze (bez istodobnih metastaza u jetri ili plućima) još su rijeđe, javljaju se u samo ~1–2% metastatskih bolesnikajournals.lww.com. Kada su prisutne, koštane metastaze najčešće zahvaćaju kralježnicu, zdjelicu i dugačke kosticolab.wscolab.ws. Prognoza je uglavnom loša – u prošlosti je 5-godišnje preživljenje bilo ispod 10%cancercenter.com, a medijan preživljenja često manji od 1 godinepubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Unatoč tome, moderni multimodalni pristupi doveli su do iznimnih uspjeha u odabranim slučajevima. U nastavku su prikazani dokumentirani primjeri potpunog odgovora na liječenje i dugotrajne remisije kod bolesnika s metastatskim mucinoznim adenokarcinomom s koštanim lezijama.

Konvencionalne terapije (kirurgija, kemoterapija, zračenje)

Tradicionalno liječenje metastatskog adenokarcinoma uključuje kombinaciju sustavne kemoterapije, ciljane terapije, kirurških zahvata (ako su metastaze ograničene) i radioterapije za lokalnu kontrolu. Kirurško uklanjanje svih metastaza jedini je put do potencijalnog izlječenja, no u većini slučajeva to nije izvedivo zbog opsega bolestiuptodate.com. Ipak, postoji niz zabilježenih slučajeva gdje je konvencionalna terapija dovela do neočekivano dobrih ishoda:

• Kemoterapija omogućila kirurško izlječenje: Opisan je slučaj 42-godišnjeg muškarca s mucinoznim karcinomom sigmoidnog kolona (stadij IV, T4N?M1) koji je imao multiple koštane metastaze u rebrima i lokalnu infiltraciju mokraćnog mjehura. Smatralo se da kurativna resekcija nije moguća u startu. Bolesnik je zatim liječen kombinacijom kemoterapije S-1 (oralni fluoropirimidin) i irinotekana (CPT-11) u 6 ciklusa. Nakon terapije zabilježeno je potpuno povlačenje metastaza na kostima i značajno smanjenje primarnog tumora – bolest je down-staging-om regresirala na T3M0 (stadij IIA). Time je postala moguća operacija koja je uspješno izvedenawjso.biomedcentral.comwjso.biomedcentral.com. Patohistološki je potvrđeno da je više od polovice tumora nekrotično i fibrozno, bez zaostalih metastaza u odstranjenim limfnim čvorovimawjso.biomedcentral.com. Postoperativno se pacijent oporavio bez komplikacija i otpušten je iz bolnice, bez znakova bolesti (NED) početkom 2005.wjso.biomedcentral.comwjso.biomedcentral.com. Ovaj izniman ishod pokazuje da agresivna kemoterapija može učiniti prethodno nerecenzibilan metastatski tumor operabilnim, pružajući šansu za dugotrajnu remisijuwjso.biomedcentral.com.

• Lokalna kontrola koštane lezije radioterapijom: U nekim slučajevima pojedinačne koštane metastaze adenokarcinoma mogu se uspješno liječiti ciljanim zračenjem. Primjer je zabilježen kod pacijentice s metastatskim adenokarcinomom endometrija (rijedak podtip – jasnostanični karcinom) koji je metastazirao u glavu desne fibule. Nakon standardne terapije primarne bolesti, pojavila se izolirana bolna metastatska lezija na fibuli. Liječena je lokalnom radioterapijom (ukupno 70 Gy, frakcionirano) usmjerenom na koljeno. Nakon zračenja, tumorska masa u kosti se potpuno povukla, što je potvrđeno kontrolnim snimkamaarticle.imrpress.com. Pacijentica je ostala bez znakova bolesti više od 4,5 godine (54 mjeseca) nakon tretmana, uz stabilno lokalno stanje na kostiarticle.imrpress.com. Ovaj slučaj demonstrira da i paliativno zračenje može ponekad dovesti do dugotrajne lokalne remisije, osobito kod solitarnih koštanih metastaza.

• Palijativna terapija za poboljšanje kvalitete života: Kod difuznijih koštanih metastaza cilj konvencionalnog liječenja često je palijacija simptoma i sprečavanje komplikacija (poput patoloških prijeloma). U literaturi je opisan raritetan slučaj mucinoznog adenokarcinoma slijepog crijeva (apendiksa) s peritonealnom bolesti koji je kasnije razvio bolne metastaze u zdjelične kosti. Budući da je primarna bolest apendiksa specifična (često se ponaša poput pseudomyxoma peritonei), standardi liječenja nisu jasno definirani. U navedenom slučaju primijenjena je vanjska radioterapija (EBRT) od 30 Gy na područje zdjelice, s ciljem smanjenja boliapm.amegroups.orgapm.amegroups.org. Rezultat je bio izvrsna kontrola simptoma – bol se znatno smanjila, pacijent je mjesec dana nakon zračenja potpuno prestao uzimati analgetikeapm.amegroups.org. Iako ovo nije dovelo do izlječenja (bolest je i dalje prisutna), uspješna palijacija značajno je poboljšala kvalitetu života pacijenta. Ovakav pristup pokazuje vrijednost radioterapije u kontroli koštanih metastaza mucinoznih tumora radi olakšavanja tegobaapm.amegroups.org.

Eksperimentalne terapije i imunoterapija

Napredak u imunoterapiji i ciljanim lijekovima posljednjih godina dramatično je poboljšao izglede nekih bolesnika s metastatskim adenokarcinomima, čak i onima otpornima na standardno liječenje. Posebno se ističu slučajevi kompletnih remisija pomoću novih lijekova ili kliničkih ispitivanja:

• Imunoterapija kod MSI-H tumora (Lazarus-efekt): Podskup kolorektalnih karcinoma (~15%) ima mikrosatelitnu nestabilnost visoke razine (MSI-H) ili nedostatak popravka neusklađenih baza (dMMR), što ih čini izuzetno osjetljivima na PD-1/PD-L1 inhibitore. Jedan od najpoznatijih primjera je slučaj 25-godišnje pacijentice Elizabeth “Beth” Carner s metastatskim mucinoznim kolorektalnim karcinomom. Njezina je bolest u kratkom vremenu uznapredovala – unatoč standardnoj kemoterapiji, razvila je višestruke tumore po tijelu: u vratu, dojkama, abdomenu, koljenu (kost) i čak metastaze u mozgucancerletter.comcancerletter.com. U siječnju 2015. rečeno joj je da joj preostaje svega nekoliko tjedana života. Međutim, genetsko testiranje otkrilo je MSI-H mutacije, te je primljena u ranu kliničku studiju lijeka pembrolizumab (anti-PD-1 imunoterapija)cancerletter.com. Rezultati su bili gotovo nevjerojatni: nakon samo par mjeseci terapije, pacijentica je od nepokretne osobe u kolicima postala dovoljno snažna da hoda uz pomoć štakacancerletter.com. Unutar ~ godinu dana od početka imunoterapije postignuta je potpuna remisija – na pregledima nije nađen trag tumoru. Pacijentica i danas (8 godina od dijagnoze) ostaje u kompletnoj remisiji, što stručnjaci opisuju kao “efekt Lazara” s obzirom na dramatično uskrsnuće iz terminalne faze bolesticancerletter.comcancerletter.com. Ovaj slučaj, objavljen u sklopu povijesnih projekata o raku, pokazuje moć imunoterapije kod genetski predisponiranih tumora: “Nakon godine dana na eksperimentalnom liječenju, liječnici više nisu pronalazili tragove raka; pacijentica je ostala u potpunoj remisiji – osam godina od dijagnoze.”cancerletter.com

• Imunoterapija u kombinaciji za MSS tumor: Većina kolorektalnih karcinoma je mikrosatelitno stabilna (MSS) i ne reagira dobro na imunoterapiju kada se daje samostalno. Ipak, novi kombinirani pristupi otvaraju vrata i za ovu skupinu “hladnih” tumora. U nedavnom case reportu (2024.) opisan je MSS metastatski rak kolona (s mutiranim KRAS-om) kod pacijenta koji je već bio liječen prvim linijama kemoterapije bez uspjeha. U eksperimentalnom protokolu dobio je kombinaciju sintilimaba (PD-1 inhibitor) uz bevacizumab (anti-VEGF) i platinastu kemoterapiju. Pacijent je postigao potpuni klinički odgovor – nestanak svih znakova bolesti – uz dugotrajnu stabilnost. Ostao je u remisiji preko 43 mjeseca, uz kontinuirano praćenje bez progresije frontiersin.org. Ovo je jedan od prvih dokumentiranih slučajeva da je MSS, KRAS-mutiran kolorektalni karcinom u potpunosti odgovorio na imunoterapiju kada je kombinirana s drugim agensima frontiersin.orgfrontiersin.org. Takvi ishodi daju nadu da se “hladni” tumori mogu pretvoriti u “vruće” imunološkim modulacijama.

• Ciljana terapija (EGFR inhibitor) – godine remisije: Terapija monoklonskim antitijelima na EGFR (poput cetuksimaba) standardno se koristi u metastatskom kolorektalnom karcinomu s wild-type RAS/BRAF genomima. Iako svi ne odgovaraju, postoje izvješća o izvanrednim ishodima. Kineski liječnici su 2022. prikazali dva bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječena cetuksimab-om u kombinaciji s kemoterapijom, oba s kompletnim odgovorom na liječenje. Prvi pacijent (rak sigme s više metastaza u jetri) postigao je potpunu remisiju bez bolesti trajuću najmanje 22 mjeseca, dok je drugi (rektalni karcinom s metastazom nakon prethodne terapije) ostao u remisiji čak 84 mjeseca (7 godina) nakon završetka liječenja frontiersin.org. Nijedan od tih bolesnika nije imao povrat bolesti tijekom praćenja frontiersin.org. Ovi slučajevi potvrđuju da pravilan odabir bolesnika (npr. na temelju RAS/BRAF statusa) i agresivna ciljana terapija mogu rezultirati dugoročnim preživljenjem pa i funkcionalnim izlječenjem kod malog broja bolesnika.

• Revolucionarna genska terapija (CAR-T stanice): Najsuvremeniji eksperimentalni pristupi uključuju genetski inženjering imunih stanica bolesnika kako bi one prepoznale i uništile tumor. Na godišnjem skupu AACR 2023. predstavljen je slučaj mlade bolesnice (Emma Dimery) s neizlječivim stadijem IV kolorektalnog karcinoma koja je ušla u fazu I klinčkog ispitivanja pod vodstvom dr. E. Loua. U tom se ispitivanju pacijentima uzimaju vlastite T-limfocite iz krvi, zatim se pomoću CRISPR-Cas9 tehnologije uređuju geni tih stanica u laboratoriju kako bi uklonili određene “kočnice” imunološkog odgovora, i naposljetku se takve poboljšane T-stanice vraćaju pacijentu putem infuzijefoxnews.comfoxnews.com. Očekivanja su bila skromna, no rezultat je premašio sva očekivanja: Pacijentica je ubrzo pokazala “veličanstven i neviđen nivo odgovora”, riječi su istraživača – metastaze su se povukle, a na kontrolnim pregledima više nije bilo vidljive bolestifoxnews.comfoxnews.com. Dvije godine nakon primanja izmijenjenih stanica, bolesnica je i dalje klinički potpuno bez znakova raka, što je onkolog opisao kao ishod “gotovo nečuven kod ovako uznapredovalog kolorektalnog karcinoma”foxnews.com. U onkologiji se takav status naziva “klinički kompletan odgovor” i javlja se u <10% bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomomfoxnews.comfoxnews.com. Iako je još rano govoriti o trajnom izlječenju, ovaj pionirski pristup daje novu nadu i označava potencijalnu “sljedeću granicu imunoterapije”foxnews.com za bolesnike kojima su sve standardne opcije iscrpljene.

Alternativni i integrativni pristupi

Uz standardne i eksperimentalne medicinske tretmane, neki pacijenti pribjegavaju alternativnim ili komplementarnim terapijama u nadi poboljšanja ishoda. Važno je napomenuti da alternativne metode (poput posebnih dijeta, biljnih pripravaka, vitaminskih megadoza, tradicionalne medicine i sl.) nemaju dokazanu učinkovitost kao primarno liječenje metastatskog karcinoma; ipak, postoje izolirana svjedočanstva i prikazi slučajeva koji sugeriraju potencijalnu korist ovakvih pristupa kao dodatak standardnoj skrbi:

• Metabolička terapija (dikloroacetat): U časopisu World Journal of Clinical Cases 2016. objavljen je prikaz bolesnice s metastatskim kolorektalnim karcinomom koja je odbila ili iscrpila standardne opcije, te je liječena dikloroacetatom (DCA) – eksperimentalnim metaboličkim lijekom koji ometa stanični metabolizam raka. U tom slučaju dnevno oralno uzimanje natrijeva DCA nije dovelo do smanjenja tumora prema radiološkim kriterijima, ali je imalo citostatski učinak. Tumorski proces je bio zaustavljen u napredovanju, bez daljnjeg rasta ili novih metastaza tijekom gotovo 4 godine kontinuirane terapije, i to bez ozbiljnih nuspojava pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Autori ističu da u prirodnoj povijesti neliječene bolesti takvog stadija stalna stabilizacija kroz toliko dugo razdoblje praktično ne postoji, te ovaj ishod pripisuju DCA djelovanju pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Iako se ne radi o “izlječenju”, održavanje bolesti pod kontrolom kroz više godina uz dobru kvalitetu života znatan je uspjeh kod metastatskog karcinoma. Ovaj slučaj potaknuo je interes za daljnje studije DCA-a i sličnih metaboličkih terapija kao komplementa standardnim liječenjima.

• Integrativna onkologija: Mnogi pacijenti u remisiji svjedoče o koristima integrativnog pristupa – kombiniranja medicinske terapije s promjenama načina života, prehrane, dodataka prehrani i psihološke podrške. Primjerice, neki dugogodišnji preživjeli metastatskog raka navode da su uz medicinsku terapiju primjenjivali antiupalne dijete, redovitu fizičku aktivnost, mindfulness/meditaciju te razne dodatke (poput kurkumina, medicinskih gljiva, vitamina D i slično) kako bi ojačali organizam tijekom liječenja. Takva svjedočanstva postoje na pacijentskim forumima i u medijima, no teško ih je kvantificirati znanstvenim dokazima. Psihološki faktor i podrška zajednice također su važni – organizacije i grupe za podršku bilježe priče pacijenata koji su usprkos lošim prognozama uspjeli postići dugogodišnje preživljenje, što oni djelomično pripisuju i holističkom pristupu zdravlju. Važno je naglasiti da se alternativne metode ne smiju koristiti kao zamjena za provjerene medicinske terapije, ali u suradnji s onkolozima, integrativna medicina može poboljšati otpornost pacijenta i ublažiti nuspojave liječenja.

U tablici niže sažeti su ključni dokumentirani slučajevi uspješnog liječenja metastatskog mucinoznog adenokarcinoma s koštanim metastazama, pokrivajući različite terapijske pristupe, ishod i trajanje remisije:

Napomena: NED = No Evidence of Disease, tj. bez znakova bolesti na kliničkim i radiološkim kontrolama. Svi navedeni ishodi predstavljaju izuzetke u kontekstu metastatskog mucinoznog adenokarcinoma s koštanim lezijama.

Ovi slučajevi pružaju nadu da uz pravilan odabir terapije – bilo standardne, nove ili integrativne – neki pacijenti mogu postići dugoročnu kontrolu bolesti pa čak i funkcionalni lijek.

Ipak, takvi su ishodi vrlo rijetki te se svaki terapijski plan mora individualno prilagoditi pacijentu uz multimodalni pristup i uzimajući u obzir najnovije dostupne opcije liječenjauptodate.comwebmd.com.

Literatura:

1. Ball E. i sur. Mucinous adenocarcinoma presenting as an isolated sternal metastasis. World J Surg Oncol. 2007;5:105. PMID: 17892541.wjso.biomedcentral.comwjso.biomedcentral.com

2. Chen C.Y. i sur. Successful treatment of isolated fibular bone metastasis in endometrial clear cell carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol. 2013;34(4):347-349.article.imrpress.com

3. Mado K. i sur. A case of bone metastasis of colon cancer that markedly responded to S-1/CPT-11 chemotherapy and became curable by resection. World J Surg Oncol. 2006;4:3.wjso.biomedcentral.comwjso.biomedcentral.com

4. Assi R. i sur. Metastatic colorectal cancer presenting with bone marrow metastasis: a case series and literature review. J Gastrointest Oncol. 2016;7(2):284-297.journals.lww.com

5. Xue X. i sur. Femoral head metastasis from primary mucinous lung adenocarcinoma: a case report. Front Surg. 2022;9:953027.pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov

6. He L. i sur. Complete remission in a microsatellite-stable, KRAS-mutated colon cancer after sintilimab, bevacizumab and chemotherapy: case report. Front Immunol. 2024; 15:1354613.frontiersin.org

7. Wei L. i sur. Complete Response With Cetuximab-Based Treatment of Metastatic Colorectal Cancers: Two Case Reports. Front Oncol. 2022;12:798515.frontiersin.org

8. Doroshow D (intervjuira Carner E.). Cancer History Project – Beth Carner oral history. The Cancer Letter. 10. lipnja 2022.cancerletter.comcancerletter.com

9. Rudy M. Minnesota woman’s stage 4 colon cancer cured in experimental trial. Fox News Digital. 15. travnja 2023.foxnews.comfoxnews.com

10. Khan A. i sur. Long-term stabilization of stage 4 colon cancer using sodium dichloroacetate therapy: a case report. World J Clin Cases. 2016;4(10):336-343.pmc.ncbi.nlm.nih.gov