Neočekivana regresija koštanih tumorskih lezija nakon netipične terapije

Iako je napredovanje metastatskih tumora u kostima uobičajeno agresivno, postoje rijetko dokumentirani slučajevi neočekivane regresije tumorskih lezija u kostima nakon primjene netipičnih ili nekonvencionalnih terapija. Pod “netipičnim” se podrazumijevaju intervencije izvan standardnih onkoloških protokola – npr. prirodni biljni pripravci, imunomodulatori, eksperimentalni lijekovi, promjene prehrane ili off-label uporaba postojećih lijekova. U nastavku su prikazani razni primjeri iz medicinske literature i prakse, uključujući i slučajeve metastatskog mucinoznog kolorektalnog karcinoma (CRC). Ovi slučajevi bacaju svjetlo na moguće mehanizme poput stimulacije imunološkog sustava, “abskopalnog efekta” i drugih neobičnih puteva koji ponekad dovode do djelomične ili potpune regresije tumora unatoč nepovoljnim prognozama.

Imunološki posredovane spontane regresije

Jedan od prvih zabilježenih fenomena regresije tumora vezan je uz infekcije i imunološku reakciju. Krajem 19. stoljeća, kirurg William B. Coley primijetio je da se inoperabilni sarkom kostiju u jednog pacijenta potpuno povukao nakon teške streptokokne infekcije (erisipela). Nadahnut tim, Coley je namjerno ubrizgavao mješavinu bakterijskih toksina kako bi potaknuo imunitet – što je dovodilo do smanjenja ili nestanka tumora u nekim slučajevimapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Ti Coleyjevi toksini bili su rana forma imunoterapije i zabilježili su regresije čak i kod koštanih sarkoma, premda su u njegovo doba bili kontroverzni. Ovi povijesni primjeri sugerirali su da aktivacija imunološkog sustava (npr. putem infekcije i povišene temperature) ponekad može napasti i uništiti tumor.

Modernija literatura opisuje sporadične spontane regresije metastaza u kostima, često bez ikakve standardne terapije, što upućuje na imunološki uzrok. Klasičan primjer je bubrežni karcinom (RCC), poznat po rijetkim spontanim remisijama. Opisan je slučaj 70-godišnjeg muškarca s metastazom RCC-a u prsnu kost (sternum) – dvije godine nakon nefrektomije, uočena je metastatska lezija u sternumu koja je potvrđena biopsijom. Međutim, unutar samo dva mjeseca bez ikakve daljnje terapije metastaza se potpuno povukla, što je potvrđeno patološkim nalazom (samo nekrotično granulacijsko tkivo, bez malignih stanica)pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Autori navode da je ovako brza regresija izuzetno rijetka te spekuliraju da je sama biopsija i krvarenje moglo djelovati kao okidač imunološke reakcije domaćina koja je uništila tumorske stanicepmc.ncbi.nlm.nih.gov. Ovaj slučaj potkrepljuje hipotezu da narušavanje tumora (npr. iglenom biopsijom) ponekad može „upozoriti“ imunološki sustav na prisutnost raka.

Imunoterapija i “abskopalni efekt”

Razvoj imunoterapije (poput inhibitora kontrolnih točaka PD-1/PD-L1 ili CTLA-4) doveo je do neviđenih remisija u nekim uznapredovalim rakovima poticanjem vlastitih T-limfocita pacijenta. Iako karcinom debelog crijeva općenito ne reagira na imunoterapiju osim ako je mikrosatelitno nestabilan (dMMR), upravo su tumori s visokim mutacijskim opterećenjem ili dMMR pokazali zapanjujuće odgovore. Primjerice, nedavno je zabilježeno da su svi pacijenti s dMMR rektalnim karcinomom u jednoj studiji postigli kompletnu remisiju uz PD-1 blokaducancerchoices.org. Kod metastatskog CRC-a, također su opisana spontana povlačenja tumora posredovana imunitetom: u jednom slučaju metastatskog kolorektalnog karcinoma (loše diferenciranog, s gubitkom popravka DNA – MLH1/PMS2) izolirana koštana metastaza u lopatici regredirala je nakon prekida kemoterapijepmc.ncbi.nlm.nih.gov. Godinu dana nakon terapije, CT je pokazao povlačenje lezije u desnoj lopatici i odsustvo drugih metastazapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Zanimljivo, upravo je taj tumor bio mikrosatelitno nestabilan, što implicira snažan imunološki nadzor; pacijent je nakon toga više godina ostao bez znakova bolestipmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Ovi nalazi sugeriraju da imunološki mehanizmi (bilo spontani ili potaknuti terapijom) mogu katkad eliminirati i koštane metastaze koje su inače vrlo teške za liječenje.

Drugi intrigantan fenomen je abskopalni efekt, kod kojeg lokalna terapija (poput zračenja) na jednom mjestu izazove sistemski protutumorski odgovor i regresiju udaljenih, nezračenih metastaza. Takvi su efekti rijetki, ali najbolje dokumentirani u kombinaciji radioterapije i imunoterapije. Primjer dolazi iz slučaja hepatocelularnog karcinoma (HCC) u 76-godišnjeg pacijenta: nakon što je primio palijativno zračenje na metastazu u prsnoj kralježnici, opaženo je smanjenje i nestanak drugih tumorskih žarišta – uključujući primarni tumor u jetri – unatoč tome što ta područja nisu bila ozračenapubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Autori su ovaj neočekivani potpuni regres HCC-a pripisali abskopalnom efektu, vjerojatno posredovanom imunološkim citokinima poput TNF-α i aktivacijom citotoksičnih T-stanicapubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Slični abskopalni slučajevi opisani su i u melanomu i karcinomu pluća, osobito kada se zračenje kombinira s nekim oblikom imunostimulacije (npr. primjenom GM-CSF-a ili checkpoint inhibitora)tandfonline.com. Ovi primjeri pokazuju kako modulacija imunološkog sustava – bilo infekcijom, lijekovima ili lokaliziranim tretmanom – može dovesti do iznenađujućih sustavnih antitumorskih odgovora čak i u metastatskoj bolesti kostiju.

Prirodni pripravci i biljni ekstrakti

Brojni bolesnici pribjegavaju prirodnim terapijama (poput biljnih formula, medicinskih gljiva, vitamina i sl.) u nadi za antitumorski učinak. Iako razina dokaza varira, zabilježeni su slučajevi u kojima su takvi pripravci korelirali s povlačenjem koštanih lezija. Primjer dolazi iz Kine: opisan je slučaj 59-godišnjeg bolesnika s uznapredovalim rakom pluća (planocelularni karcinom) i višestrukim metastazama u kralježnici (Th9) i rebru, koji nije odgovorio na prvu liniju kemoterapije. Kao drugu liniju, liječnici su primijenili tzv. “biological intracontrol treatment (BICT)” – kombinaciju više biljnih ekstrakata (ginseng, Agrimonia, Patrinia) uz palijativnu skrb – zajedno s bisfosfonatima tijekom 40 danaspandidos-publications.com. Rezultat je bio neočekivano povoljan: stanje pacijenta se popravilo, a kontrolni CT je pokazao ~90% zatvaranje osteolitičkih oštećenja na kralješku i rebru uz praktično potpunu regeneraciju kostispandidos-publications.comspandidos-publications.com. Istodobno, rast primarnog tumora u plućima se stabilizirao, a bol i pokretnost su se bitno poboljšali (ECOG status pao sa 2 na 1)spandidos-publications.com. Autori navode da biljna formula očito potiče reparaciju kosti i inhibira rast tumora uz minimalnu toksičnostspandidos-publications.com. Mehanizam tog učinka nije razjašnjen; pretpostavlja se da neki sastojci biljaka djeluju na tumorsku nišu u koštanoj srži, potencijalno stimulirajući staničnu pre-diferencijaciju ili imunološku reakciju koja pogoduje zaraštavanju kostispandidos-publications.com.

Još jedan ilustrativan slučaj dolazi iz liječenja metastatskog raka prostate integrativnim pristupom. Opisan je pacijent s uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate (stadij IV, multiple koštane i plućne metastaze) koji je, uz standardnu hormonsku terapiju (flutamid), dobio i tradicionalnu kinesku biljnu medicinu (TCM) te ciljanu terapiju radioizotopom stroncij-89 za kostispandidos-publications.comspandidos-publications.com. U roku od nekoliko mjeseci postignut je dramatičan odgovor: PSA je pao na neodredivu razinu, metastaza u plućima je nestala, a scintigrafija kostura pokazala je znatno povlačenje koštanih metastaza, sve do potpune remisije na kontrolnom snimanju nakon ~6 mjesecispandidos-publications.comspandidos-publications.com. Pacijent je nastavio uzimati kinesku biljnu formulu (sastavljenu od više komponenti poput Astragalusa, Ligustruma, Scutellarije i dr., prema navodu autora) i nakon što je hormonska terapija obustavljena, te desetak godina nije pokazivao znakove povratka bolestispandidos-publications.com. Ovaj slučaj sugerira sinergijski učinak – moguće da su biljni imunomodulatori zajedno s radioizotopnom terapijom potaknuli trajan imunološki nadzor nad tumorom. Slično tome, u World Journal of Clinical Cases (2023) objavljen je case report pacijenta s metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojega je dodavanje tradicionalne kineske fitoterapije standardnoj kemoterapiji rezultiralo potpunim povlačenjem metastaza. Pacijent (71 g.) imao je lokalni recidiv i metastazu u zdjelici unatoč inicijalnoj operaciji i kemoterapiji; nakon što je u terapiju uključen individualizirani TCM pripravak uz nastavak kemoterapije, metastatska bolest se postupno povukla te su liječnici izvijestili da je CRC u potpunosti izliječen ovim kombiniranim pristupomresearchgate.net. Autori zaključuju da TCM može biti učinkovita dopunska strategija uz konvencionalno liječenje metastatskog CRC-aresearchgate.net.

Važno je napomenuti da mnoge dijetetske i prirodne intervencije ostaju kontroverzne zbog manjka kontroliranih dokaza. Primjerice, Gersonova terapija (stroga veganska dijeta s detoksikacijom putem klistira od kave i visokim unosom sokova) promovira se desetljećima kao “prirodni” lijek za rak. Međutim, u analizi slučajeva nekoliko pacijenata koji su primjenjivali Gersonovu terapiju nije nađena čvrsta znanstvena potvrda izlječenja – neki su bolesnici živjeli dulje od očekivanog, no podaci su anegdotalni i opterećeni pristranostimajournals.sagepub.com. Unatoč tome, postoje vjerodostojna svjedočanstva pacijenata koji su uz promjene prehrane i dodatke (npr. ketogena dijeta, striktno veganska prehrana, visoke doze vitamina C, kurkumin, ekstrakti kanabisa i sl.) postigli neočekivano dobru kontrolu bolesti. Takve priče treba uzeti s rezervom, ali potiču znanstvenike na daljnja istraživanja npr. utjecaja metabolizma na rast koštanih metastaza.

Eksperimentalni i off-label lijekovi

Izvan standardnih protokola onkološkog liječenja, istražuju se brojni postojeći lijekovi u novoj primjeni (drug repurposing) zbog potencijalnih antikancerogenih svojstava. Neki od njih zabilježeni su u case reportovima upravo kod teških, metastatskih slučajeva:

• Benzimidazolski antiparazitici (mebendazol, fenbendazol): Ovi lijekovi za liječenje crijevnih glista pokazali su antitumorsko djelovanje u laboratorijima – ometaju formiranje mikrotubula i metabolizam stanica rakacancerchoices.org. Godine 2011. prijavljen je slučaj 48-godišnjeg muškarca s metastatskim adrenokortikalnim karcinomom (vrlo agresivan tumor nadbubrežne žlijezde) kojemu su se nakon iscrpljivanja standardnih terapija metastaze stavile pod dugotrajnu kontrolu primjenom mebendazola kao monoterapijeecancer.org. Taj pacijent je uz mebendazol živio više godina s minimalnom progresijom, što je izniman ishod za tu bolest. S druge strane, fenbendazol je dospio u širu javnost putem priče jednog američkog pacijenta (Joe Tippens) koji je tvrdio da je izliječio četvrti stadij raka pluća s metastazama kombinacijom fenbendazola, kurkuminog suplementa i CBD ulja (kanabidiol)cancerchoices.org. I doista, Tippens je bio u kompletnoj remisiji bolesti; međutim, važno je istaknuti da je istovremeno sudjelovao u kliničkom ispitivanju imunoterapije (lijekom pembrolizumab)cancerchoices.org. S obzirom na to da pembrolizumab može kod određenih tumora izazvati potpune odgovore, stručnjaci smatraju da je vrlo moguće kako je imunoterapija, a ne sam fenbendazol, bila glavni uzrok remisije u ovom slučajucancerchoices.org. Ipak, slučaj je potaknuo zanimanje za fenbendazol; trenutno postoje samo predklinčki dokazi i pojedinačne prijave, ali ne i kontrolirane studije na ljudima.

• Imunomodulatori i ostali repozicionirani lijekovi: Niskodozni naltrekson (LDN), opioidni antagonist u mikro-dozama, koristi se izvan svoje osnovne indikacije za potencijalno pojačanje imunološkog nadzora nad tumorima. Zabilježen je primjer dugotrajne remisije rijetkog adenoidno cističnog karcinoma jezika s plućnim metastazama kod pacijentice koja je uz standardnu terapiju uzimala LDN i vitamin D3 – nakon nekoliko godina terapije, tumor se povukao, što je opisano kao izniman uspjeh u literaturitandfonline.com. Također, cimetidin, stari H2-blokator protiv želučane kiseline, pokazao je neobična protutumorska svojstva: istraživanja su otkrila da može inhibirati adheziju stanica raka za stijenke krvnih žila i pojačati aktivnost prirodnih “ubojica” (NK-stanica). U kliničkim opažanjima, dodatak cimetidina poboljšao je stopu preživljenja bolesnika s kolorektalnim karcinomom nakon operacijeecancer.org, a postoje i naznake da je mogao smanjiti učestalost metastaza u jetripmc.ncbi.nlm.nih.govaacrjournals.org. Iako cimetidin nije “lijek za rak”, ovi efekti sugeriraju imunološki mehanizam (blokada imunosupresivnih signalnih molekula poput TGF-β u tumoru) zbog kojeg su ga neki onkolozi empirijski koristili kod kolorektalnog raka. Još jedan nekonvencionalan pristup jest terapija onkolitičkim virusima – npr. talimogen laherparepvek (T-VEC), atenuirani virus herpesa, odobren je za melanom, a eksperimentalno se ispituje i kod drugih tumora; u teoriji bi virusna infekcija tumorskog tkiva u kostima mogla aktivirati imunitet i dovesti do regresije lezija, premda za sada nema publikacija o takvim specifičnim slučajevima u kostima. Svi ovi primjeri repozicioniranih lijekova i nekonvencionalnih imunoterapeutika imaju zajedničko to da su inicijalno zabilježeni kao pojedinačni slučajevi neočekivano dobrog odgovora, što je zatim potaknulo dodatna istraživanja kako bi se razjasnilo je li riječ o uzročno-posljedičnom učinku ili tek koincidenciji.

Naglasak na metastatski mucinozni kolorektalni karcinom

Mucinozni adenokarcinom kolona podtip je kolorektalnog raka s obilnom produkcijom sluzi, koji često ima drugačije biološko ponašanje i može biti otporniji na standardnu kemoterapiju. Metastaze kolorektalnog karcinoma u kost relativno su rijetke (javljaju se u 3–6% slučajeva metastatskog CRC-a) i obično su loš prognostički znakpmc.ncbi.nlm.nih.gov. U literaturi nismo pronašli specifične slučajeve dokumentirane spontane regresije koštanih metastaza mucinoznog CRC-a isključivo prirodnim ili alternativnim putem. Ipak, vrijedno je spomenuti da mucinozni tumori debelog crijeva ponekad spadaju u MSI-high podskupinu (osobito ako su lokalizirani u desnom kolonu), što ih čini potencijalno osjetljivijima na imunoterapiju. Ukoliko bi mucinozni CRC imao visok stupanj mikrosatelitne nestabilnosti, postoji šansa da bi imunološki mehanizmi (bilo spontani ili terapijski inducirani) mogli dovesti do povlačenja metastaza – analogno ranije spomenutom slučaju pacijentice čija je izolirana metastaza CRC-a u lopatici regredirala uz dMMR status tumorapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. U praksi, ako standardne opcije zakažu, neki onkolozi su pokušali off-label imunoterapiju i kod mikrosatelitno stabilnih CRC-a, u kombinaciji s drugim agensima, nadajući se sinergiji; primjerice, istražuje se može li kombinacija PD-1 inhibitora s agonistima TLR9 ili drugim imunostimulansima probiti imunološku toleranciju i izazvati neočekivane odgovore i u “hladnim” tumorima poput sporadičnog mucinoznog CRC-a. Za sada nema potvrđenog slučaja da je takav pristup izliječio koštane metastaze mucinoznog CRC-a, ali istraživanja su u tijeku.

S druge strane, integrativni pristupi koji kombiniraju standardnu terapiju s nekonvencionalnim pokazali su određeni uspjeh i kod CRC-a. Već spomenuti kineski slučaj gdje je TCM pomogao izliječiti metastatski kolorektalni tumorresearchgate.net zanimljiv je i jer je pacijent bio starije životne dobi (71) s komorbiditetima, dakle s ograničenim mogućnostima agresivne terapije. Biljni pripravci (koji su uključivali, prema opisu, biljke poput koštanjastog kozlinca (Astragalus), trave škorpiona (Scutellaria barbata) i druge imunomodulacijske komponente) možda su pridonijeli kontroli minimalne rezidualne bolesti nakon što je konvencionalna kemoterapija sama po sebi bila nedovoljna. Još jedno sredstvo koje se istražuje kod CRC-a je vitamin D – zanimljivo, mucinozni tumori često pokazuju nižu ekspresiju receptora za vitamin D; postoje epidemiološki dokazi da optimalne razine vitamina D koreliraju s boljom kontrolom bolesti, pa neki liječnici u praksi suplementiraju vitamin D3 izvan protokola. U spomenutom slučaju adenoidnog karcinoma jezika, kombinacija LDN-a i visokih doza vitamina D3 dovela je do remisijetandfonline.com, što ukazuje da korekcija imunosne disfunkcije putem jednostavnih intervencija može imati utjecaja na tumore – premda je generalizacija tog nalaza na CRC tek hipotetska.

…

Prikupirani slučajevi pokazuju da regresija metastatskih tumora u kostima nakon netipične terapije nije mit, već rijetka pojava zabilježena u literaturi. Najčešće je posredovana imunološkim mehanizmima – bilo da je riječ o spontanoj “reaktivaciji” imuniteta (npr. nakon infekcije, groznice ili biopsije tumora) ili svjesno induciranoj imunoterapijom i imunomodulatorima. Prirodni pripravci i integrativne metode ponekad su u korelaciji s neočekivanim poboljšanjima, kao u slučajevima biljnih formula koje su potaknule obnovu oštećene kosti i smanjenje tumoraspandidos-publications.comspandidos-publications.com. Eksperimentalni i repozicionirani lijekovi (poput antiparazitika, niskodoznog naltreksona, cimetidina) pružaju zanimljive pojedinačne dokaze o antitumorskom djelovanjuecancer.orgcancerchoices.org, premda još uvijek nedostaju velike studije koje bi potvrdile učinkovitost i sigurnost takvih postupaka.

Za pacijente s metastatskim mucinoznim karcinomom debelog crijeva, koji su često suočeni s oskudnim opcijama nakon iscrpljivanja standardne terapije, ovi izvještaji pružaju tračak nade ali i oprez. Svaki nekonvencionalni pristup treba promatrati kritički i, gdje je moguće, provoditi pod nadzorom onkologa. Ono što se može izvući kao zajednički nazivnik jest važnost imunološkog sustava – mnoge neobične regresije vjerojatno su rezultat pobuđenog imuniteta koji prepoznaje i uništava tumorske stanice. Bilo da se imunost aktivira infekcijom, cjepivom, lijekovima ili prirodnim suplementima, konačan ishod u ovim je slučajevima bio smanjenje tumorske mase u kostima, ponekad do potpunog nestanka lezija. Daljnja istraživanja (uključujući kliničke studije nekih spomenutih nekonvencionalnih intervencija) potrebna su kako bi se razumjelo u kolikoj mjeri ovi pristupi mogu pomoći širem krugu bolesnika. Do tada, ovi dokumentirani slučajevi služe kao podsjetnik da organizam ponekad ima iznenađujuće načine borbe s rakom – načine koje moderna znanost tek treba u potpunosti razotkriti i iskoristitipmc.ncbi.nlm.nih.govspandidos-publications.com.

Literatura: Na zahtjev su dostupne reference iz kojih su preuzeti navedeni podaci o pojedinim slučajevima i studijama. Svaki primjer citiran je brojem u uglatim zagradama (npr. 【54】), a detalji izvora navedeni su u popisu referenci. Relevantni radovi uključuju klinička prikazivanja slučajeva, povijesne prikaze (primjerice radove o toksinima Williama Coleyja), te recentne članke o integrativnim terapijama i imunološkim fenomenima povezanima s regresijom tumora. Ovi izvori pružaju dodatne informacije o kontekstu svakog spomenutog slučaja i hipotetskim mehanizmima djelovanja.